Юрский служил в Большом драматическом театре им. М. Горького (БДТ, ныне — Большой драматический театр им. Г. А. Товстоногова). Там он дебютировал в качестве режиссера, поставив спектакль «Мольер» по пьесе Михаила Булгакова «Кабала святош».
С 1978 года жил в Москве, являлся постоянным актером и режиссером Театра им. Моссовета. Сергей Юрский сыграл более чем в 40 кинофильмах. Его первой крупной ролью был Чудак в комедии Эльдара Рязанова «Человек ниоткуда» (1961). Широкую известность актеру принесли образы Остапа Бендера в «Золотом теленке» режиссера Михаила Швейцера (1968) и Викниксора в «Республике ШКИД» Геннадия Полоки (1966). В 1990 году Юрский дебютировал в качестве кинорежиссера, поставив по собственной повести картину «Чернов/Chernov».
Сергей Юрский — народный артист РСФСР (1987). Награжден орденом Почета (1995), медалью Пушкина (1999), орденами «За заслуги перед Отечеством» IV и III степеней (2005, 2010), премиями президента РФ в области литературы и искусства (2002) и правительства РФ в области культуры (2010). Лауреат премий «Кинотавр» (1991), Царскосельской художественной премии (1996), «Золотая маска» (1998), «Звезда театрала» (2011), «Ника» (2011) и других.