ДНК без мусора

Сто лет назад на вопрос «Что такое ген?» ученые отвечали, что это «элементарная единица наследственности» — фактор, передающийся от родителей к потомству и определяющий проявление конкретного признака, например, цвета глаз или формы горошин в стручке. Но физическая сущность «элементарной единицы» была не менее таинственной, чем природа элементарных частиц.

В середине ХХ века стало окончательно ясно, что гены должны состоять из ДНК, а не из белка, например. Потом, в 1953 году, спиральная модель Джеймса Уотсона и Фрэнсиса Крика объяснила, каким образом эта уникальная молекула может копировать сама себя и передаваться от родителей к потомкам, а целый ряд изощренных экспериментов помог расшифровать секретный код, которым в ДНК записаны последовательности аминокислот для всех белков организма. К популярному на одной шестой части суши определению «Жизнь есть форма существования белковых тел» полушутя добавляли: «…и нуклеиновых кислот», а школьники начали заучивать новое определение: «Ген — участок ДНК, кодирующий белок». Похоже, теперь и это определение придется пересмотреть.

В 2003 году человечество отпраздновало завершение программы «Геном человека». Специалисты предупреждали честно: не ждите мгновенных чудес вроде исцеления всех наследственных заболеваний. Как заметил Эрик Ландер* * Профессор Массачусетского технологического института, директор Института Брода; область научных интересов — медицинские применения геномики. , мы купили по цене доллар за букву огромную трудночитаемую книгу без оглавления. Конечно, он не имел в виду, что расшифровывать геном человека не стоило. Была бы книга, а прочесть ее мы рано или поздно сумеем.

Продолжил работу «Генома человека» ENCODE — международный консорциум исследовательских групп, финансируемый американским Национальным институтом исследований генома человека (National Human Genome Research Institute, NHGRI). Стоимость проекта превысила $185 млн. По-английски encode — «кодировать, шифровать», а ENCODE — аббревиатура Encyclopedia of DNA Elements. Задача консорциума — составить полный перечень элементов, управляющих активностью человеческого генома.

Конечно, очень важно знать, какие белки закодированы в генах и есть ли в этих генах «опечатки»-мутации, меняющие свойства готовых белков. Но не менее важно, сколько синтезируется в клетке того или иного белка, в каких тканях работает определенный ген, наконец, когда и как он включается или выключается. У человека около 20 тыс. генов, и у каждого — своя «партия» в музыке жизни. Теперь ученые должны разобраться, что дирижирует этим огромным симфоническим оркестром, играющим в каждой клетке нашего тела.

У человека около 20 тыс. генов, и у каждого — своя «партия» в музыке жизни. Теперь ученые должны разобраться, что дирижирует этим огромным симфоническим оркестром  

Существуют особые участки в ДНК, которые сами не кодируют белок, но управляют активностью гена, взаимодействуя с другими белками. Активность генов зависит и от степени «упаковки» ДНК. Молекулы ДНК, в которых записана генетическая информация человека, в клетке «уложены» с участием специальных белков-гистонов. Полностью упакованная ДНК и образует палочкообразные тельца, которые называют хромосомами. Однако чтобы гены работали, ДНК надо размотать в определенном участке, и это тоже происходит не случайным образом — клетка открывает нужные «тома» в своей библиотеке, как опытный читатель, ищущий статью в энциклопедии. Наконец, белки синтезируются не прямо на гене в хромосоме, а на его временной копии — матричной РНК (мРНК)* * РНК (рибонуклеиновая кислота) — наряду с ДНК и белком одна из трех основных макромолекул, которые содержатся в живой клетке. Замечательна тем, что может быть и носителем информации, как ДНК, и выполнять структурные или ферментативные функции, как белок. , и она также участвует в регуляции. Бывает и так, что матричная РНК в клетке есть, а синтез белка по ее «чертежу» приостановлен.

Чтобы разобраться в этих управленческих хитросплетениях, и был создан ENCODE. Результаты его работы анонсированы в конце августа. Сотрудники 32 институтов из пяти стран мира опубликовали 30 статей в трех ведущих научных журналах — Nature, Genome Research и Genome Biology. Весь массив данных, полученный консорциумом, находится в свободном доступе на портале проекта (http://www.encodeproject.org/ENCODE/), а также на геномном браузере Университета штата Калифорния в Санта-Крус, на сайтах Национального центра биотехнологической информации и Европейского института биоинформатики.

В этой работе приняла участие знаменитая лаборатория Колд-Спринг-Харбор* * Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) на северном берегу Лонг-Айленда — один из самых авторитетных научных центров в области молекулярной биологии и генетики. В CSHL в разное время работали восемь нобелевских лауреатов, в том числе Джеймс Уотсон, который долгое время был ее директором, а затем президентом. . Исследовательская группа под руководством профессора Томаса Джинджераса опубликовала полногеномный анализ РНК — иначе говоря, попыталась «пересчитать» все виды молекул РНК, которые синтезируются в разных типах клеток и в разных отделах одной клетки.

«Некодирующие» молекулы РНК играют роль огромного пульта управления, с которого контролируется вся жизнь клетки  

Раньше было принято считать, что гены занимают всего 1–2% всей длины человеческого генома. Только они кодируют белки и, соответственно, только они имеют смысл. Функция остальных 98% была неизвестна, и за ними даже закрепилось обидное название junk DNA — «мусорная ДНК». Некоторые задавались вопросом: а нужны ли человеку его три миллиарда нуклеотидов? Другие предполагали, что некодирующая ДНК — нечто вроде прокладок, удерживающих гены на определенном расстоянии друг от друга.

Но все оказалось гораздо интереснее. Участков, кодирующих белки, в нашем геноме действительно немного. Именно они — гены в классическом понимании: участки ДНК, на которых строятся молекулы матричных РНК (этот процесс называется транскрипцией), а на мРНК, в свою очередь, синтезируются белки. Однако на других участках ДНК тоже синтезируются молекулы РНК, и это не матрицы для белков — у них другие задачи.

Группа Джинджераса открыла принципиально новые классы РНК, которые участвуют в управлении клеточной машинерией. Оказалось, что РНК-копии клетка снимает с трех четвертей нашего генома! И эти «некодирующие» молекулы РНК играют роль огромного пульта управления, с которого контролируется вся жизнь клетки, в том числе и синтез тех или иных белков. В ходе проекта идентифицированы миллионы участков генома, так или иначе управляющих активностью генов.

«Термин «мусорная РНК» пора выбросить в мусор», — заявил известный специалист в области компьютерной биологии Юан Бирни из Европейского института биоинформатики (Великобритания), который координировал анализ данных в рамках проекта. «Выяснилось, что границы генов в их общепринятом определении растворились, опровергая понятие о том, что ген — дискретный, локальный участок генома, отделенный от других инертной ДНК, — говорит сам доктор Джинджерас. — Необходимо новое определение гена».

Практические применения результатов ENCODE могут быть прежде всего медицинскими. Например, многие генетические вариации, связанные с заболеваниями, находятся именно в «некодирующих» частях генома. Кроме того, изучение регуляции генов дает ключ к пониманию эволюции генома. Но, как отметил Юан Бирни, работа пока далека от завершения: по его оценкам, картирование выполнено примерно наполовину, а детальное исследование — процентов на десять.

В истории биологии было много определений гена, начиная от «наследственных задатков» Грегора Менделя — кстати, сам Мендель не употреблял слова «ген», оно появилось позже. Каждое новое определение соответствовало некоему уровню развития знаний, причем новый уровень не разрушал предыдущий, но показывал, что природа устроена сложнее. Нельзя сказать, что старые определения неправильные, но они не отражают реальности во всей полноте.

Данные, полученные в проекте, дополнили нашу картину мира. Еще десять лет назад ДНК представлялась инертной массой, в которую вкраплены отдельные работающие гены, но это оказалось неверным. Вся ДНК так или иначе работает, и мое личное убеждение: если бы там было что-то ненужное, оно бы давно исчезло в ходе эволюции. Этот довод приводили и раньше, но теперь он получил экспериментальное подтверждение. Роль РНК гораздо значительнее, чем считалось до сих пор, а картина регуляции стала более сложной, но в то же время более красивой, логичной.

Теперь от ученых всегда требуют материальной выгоды. Если раньше в нашей стране непременно нужно было ссылаться на решения съезда КПСС, теперь нужно гарантировать практический результат. Польза от генетических исследований — в том, что, как говорил Джонатан Свифт, все хотят жить долго и никто не хочет быть старым. Поэтому наибольшее финансирование получают исследования, имеющие медицинскую компоненту. Но только безграмотные люди требуют от фундаментальной науки немедленной материальной отдачи. Генетические исследования предоставляют медикам мишени для лекарственного воздействия, для диагностики предрасположенности к заболеваниям. Практический результат здесь не может быть мгновенным, но он обязательно будет.

Если не относиться к этому слишком серьезно, я бы могла предложить новое определение, которое в будущем придется уточнить, но, вероятно, несильно: гены — это такие участки ДНК, изменения в которых влияют на свойства организма, даже если исследователь эти свойства не сразу может определить. Под это определение попадет почти весь геном.