Фото: topblognews.ru
Два месяца назад, когда в Швеции уже наступил понедельник, 2 октября 2017 года, и солнце уже совсем разогнало предутренний туман, а потом и облака, двое профессоров, Майкл Янг (68 лет) и Майкл Розбэш (73 года), были разбужены — в США была ночь — звонками из Стокгольма. Еще один, по имени Джефф Холл (72 года), уже не спал: с возрастом он стал засыпать в 9 вечера и просыпаться в 4 утра. Его внутренние часы, как у многих стариков, идут слишком быстро; они считают, что в сутках 22 часа, и их каждый день нужно подстраивать при помощи солнечного света. Его коллеги моложавее и потому, если бы им дали доспать — они проснулись бы сами около 6 часов утра, даже если бы в комнате завесили окно до эффекта полной темноты.
Слева направо — Джефф Холл, Майкл Розбэш, Майкл Янг Фото: Brian Summers, Scott Eisen, HHMI, Mario Morgado
Это чудо происходит с каждым жителем Земли, от гриба или мухи — до человека. Планета вращается вокруг своей оси с периодом 24 часа — но для того чтобы выжить на ней, недостаточно ориентироваться только на солнечный свет. Нужно иметь внутренние часы, которые каждый час (даже если вы заползли под камень или вынуждены прятаться в норе) готовят организм к смене времени суток, чтобы она не оказывалась каждый раз сюрпризом. Работа этих часов — один из самых древних и универсальных инстинктов — от грибов до человека.
В среднем — если не брать экстремальных сов или жаворонков — самая высокая температура тела у людей — на закате, самое высокое давление — через 3 часа после заката, самая низкая температура — за 2 часа до восхода, самая быстрая реакция через 10 часов после пробуждения, самое высокое внимание — через 4 часа после пробуждения.
Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2017 года присудили за открытие подробных деталей: как гены приводят в движение внутренние клеточные маятники.
У человека самая высокая температура тела — на закате, самое высокое давление — через 3 часа после заката, самая низкая температура — за 2 часа до восхода, самая быстрая реакция через 10 часов после пробуждения, самое высокое внимание — через 4 часа после пробуждения
Сначала были физики
В воскресенье, 10 декабря, Янг, Розбэш и Холл вместе с другими лауреатами будут, зевая и борясь с джетлагом, ужинать с королем Швеции и получать свои премии. И хотя их открытие пока не дает нам возможности управлять джетлагом, на самом деле, оно значит гораздо больше. Это первый большой шаг к разгадке одной из главных тайн природы: как мертвая материя, атомы и молекулы, обретает поведение и в итоге — разум.
История этого открытия подробно описана в книге «Love, time and memory» американского писателя Джонатана Вайнера. Он начинает с цитаты из Паскаля («Мысли о религии», 1657–1658), который ужасался двум пространствам бесконечной тишины: пространству между звездами в небе и между атомами внутри нас, и даже — дальше — внутри «ничтожного клеща», среди его сосудов и мышц. Где наше место между этими двумя бесконечностями, где тут место для разума, если нет больше ничего, кроме атомов?
В 1946 году один из главных физиков ХХ века, Эрвин Шредингер, написал эссе «Что такое жизнь» («WHAT IS LIFE? The Physical Aspect of the Living Cell»); в нем он говорит: «Ключ к пониманию жизни заключается в том, что она имеет чисто механический характер и основана на принципе «часового механизма». В ХХ веке физики узнали много об устройстве вселенной, строении атома и свойствах вещества. Получили почти бесплатную энергию, создали бомбу — казалось, мы можем управлять миром. Шредингер ясно увидел, что мы находимся в шаге от такого же постижения законов устройства живого, ведь живое состоит из атомов, сложенных в механизм — пусть и очень сложный, принципиально он должен быть не сложнее часов».
И вот, 71 год спустя, мы празднуем результат: первый разобранный биологами на гаечки, вплоть до атомов, механизм поведения, причем именно часы, оказался устроен вполне понятным способом.
Охота на мутантов
В 1960-е годы уже было понятно, что ХХ век войдет в историю как век атомной физики — но и как век теории наследственности. Так, физик Фрэнсис Крик (и другие ученые), прочитав Шредингера и пользуясь законами физики и химии, разгадал устройство ДНК (Нобелевская премия 1961 года) и то, как порядок атомов в этой гигантской молекуле, передаваясь в череде поколений, управляет устройством живых организмов.
Другой физик, Сеймур Бензер, тоже читавший Шредингера, мечтал о следующем шаге: узнать, как эти же атомы управляют поведением. Когда мы просыпаемся и засыпаем, выучиваем язык, влюбляемся и ухаживаем — все эти действия направляются генами. Чтобы хотя бы «надкусить» эту проблему, он использовал очень простой организм и самое простое поведение: фруктовую мушку. Ему нужно было создать мутантов — мух с неправильными внутренними часами — и узнать, какой ген и как именно сломан.
Когда мы просыпаемся и засыпаем, выучиваем язык, влюбляемся и ухаживаем — все эти действия направляются генами
Родоначальник генетики Томас Морган в начале ХХ века заполонил свой кабинет пустыми молочными бутылками, которые воровали по всему Нью-Йорку его ученики, и научился размножать в них мух. Он использовал разнообразные яды, чтобы вызвать у них мутации; после двух лет бесплодных усилий, когда он уже был готов отступиться, у него появились первые мутанты: мухи с белыми глазами вместо красных, бескрылые, с неправильным числом щетинок на ножках. Изящные эксперименты позволили Моргану и его ученикам составить карты хромосом (Нобелевская премия 1933 года), понять, где на них находится, например, ген цвета глаз, и увидеть, что он находится левее гена цвета брюшка, — и так тысячи генов, и главное — начать понимать, что гены — это физические объекты, с которыми можно экспериментировать.
Фото: ru.wikipedia.org
«Муха — особый объект; она, если уж видит, что ты серьезно настроен, — обязательно даст тебе что-то, может быть, даже прямо в первый сезон», — с почти религиозным уважением к дрозофиле говорит в интервью THE NEW TIMES Нобелевский лауреат-2017 Джефф Холл: у мушиных генетиков — свои поверья и традиции. Его тогда еще не было на этаже, он был дипломником и учился у ученика великого Моргана, Сеймура Бензера (поэтому называет себя его «внуком»). Летом 1968 года другой аспирант Бензера, Рональд Конопка, и правда получил от мухи очень щедрый подарок: ломая гены случайным образом при помощи все того же яда, после трех месяцев наблюдений он в 200-й бутылке нашел первых в истории мутантов поведения. Часы этих мух шли слишком быстро, и поэтому они вылуплялись, а потом, во взрослой жизни, и просыпались раньше положенного. 1800 бутылок спустя Конопка нашел и других мутантов: тех, кто просыпался слишком поздно, и тех, кто просыпался в случайное время.
Дальше Конопка поместил эти мутации на карту хромосомы, и оказалось, что все три находились в одном и том же месте хромосомы, а значит, это были три разных поломки одного-единственного гена.
Конопка назвал открытый им ген period, а потом ушел от Бензера и вскоре перестал заниматься наукой.
Джефф Холл недолго поработал у Бензера, защитился и тоже ушел. Он устроился на работу в университет Brandeis в Бостоне, где оборудовал собственную «мушиную лабораторию». Вскоре он обнаружил интересную особенность в брачных жужжаниях мух.
Ученых интересовал еще один ключевой инстинкт, брачный, — и его генетика. Выяснилось, что у мух, помимо характерного «языка» песни, есть еще и ритм — длинные, длиной около 30–60 секунд, циклы, в рамках которых песня ускорялась и замедлялась. Холл задался вопросом: а как устроены песни у мутантов Конопки, у которых нарушено чувство времени. Оказалось, их песни имели нарушенный ритм: те, что просыпались слишком рано, пели с чересчур короткими циклами, и самки слушали их неодобрительно, реагировали как на тишину, то есть никак.
Ученые скрестили классических фруктовых мушек (они называются чернобрюхие, Drosophila melanogaster) с другим видом мухи, Drosophila similans, — ритмические циклы в их песнях медленнее. Эксперимент удался: гибриды, чьи матери были D. similans, пели с медленными ритмическими циклами; если мать была D. melanogaster — с длинными. Это указывало, что ген чувства ритма находится на Х хромосоме (она передается от матери); там же находится и «часовой» ген period. Вдруг дело именно в нем?
Ген period начал из аббревиатуры на карте хромосомы превращаться в героя интригующей истории. Что конкретно он делает, как устроены шестеренки, которые мечтал увидеть Шредингер? Как этот ген сообщает организму то самое чувство времени, о котором говорил Блаженный Августин («Если никто меня об этом не спрашивает, я знаю, что такое время; если бы я захотел объяснить спрашивающему — нет, не знаю»)?
Выяснилось, что у мух, помимо характерного «языка» песни, есть еще и ритм — длинные, длиной около 30–60 секунд, циклы, в рамках которых песня ускорялась и замедлялась
Перепрограммированные мухи
Работы генетика Холла имели такой резонанс, что на них обратил внимание человек из совсем другой области. Молекулярный биолог Майкл Розбэш пришел на факультет, узнал, где сидит Холл, и стал обсуждать с ним вопрос о том, не пора ли разобрать мух на отдельные молекулы. Он владел методами, при помощи которых ученые начали подглядывать напрямую за поведением генов и белков, которые они кодируют.
Розбэш основал молекулярную лабораторию, дверь в дверь с мушиной лабораторией Холла. Цепочка открытий, приведшая к Нобелевской премии, была такая. Первым шагом Розбэш научился производить бесчисленные копии мушиного гена period (эта процедура называется клонированием гена). Потом — внедрил здоровую копию гена аритмичным мухам-мутантам. В экспериментах Холл тут же увидел восстановление суточного ритма, а также ритма песен.
Это было прорывом: ученые впервые смогли клонировать не какой-то там ген цвета глаз. Впервые в истории науки при помощи генной инженерии ученые перепрограммировали поведение животного, «клонировали инстинкт». Победа была с горьковатым привкусом: бостонская группа пришла к финишу одновременно с нью-йоркской — постоянно наступавший им на пятки профессор Майкл Янг из университета Rockefeller опубликовал работу с тем же результатом в том же декабре 1984 года. Поэтому Нобелевскую премию 2017 года Холл и Розбэш поделят поровну с Янгом.
Если бы премию делили пропорционально вкладу в решение задачи, Розбэш мог бы претендовать на бóльшую долю. В его лаборатории в невероятных деталях смогли разглядеть работу молекулярных шестеренок и доказать: ген period вместе с еще несколькими генами — действительно образуют невероятно изысканный часовой механизм, с маятником и гирьками, дающий всем организмам на Земле возможность выживать, несмотря на ее вращение.
Впервые в истории науки при помощи генной инженерии ученые перепрограммировали поведение животного, «клонировали инстинкт»
Молекулярный маятник
Начнем ab ovo**. Жизнь каждого, кто читает эти строки, началась с одной клетки. В результате многократных делений эта клетка дала в итоге несколько десятков килограммов человечины, которые сейчас сидят на стуле и смотрят на экран. Из той исходной клетки выросло именно то, что выросло — а не ваш сосед, и не пудель, и не береза, — потому что в ее ядре содержалась уникальная информация, 3 млрд букв, которые несли инструкцию — как растить из одной клетки именно вас.
Инструкция в каждой клетке реализуется так: в каждый момент, когда любая клетка организма должна как-то себя повести (превратиться в нейрон, запомнить, как выглядит Одри Хэпберн, или начать строить именно ваш профиль из хряща носа), нужный файл из хранилища в ядре клетки списывается на «флешку», маленькую подвижную молекулу мРНК. «Флешки» — они в такой ситуации производятся большим числом копий — целым роем покидают ядро, и дальше на специальных заводах в толще клетки на основании файлов строятся многочисленные экземпляры той молекулярной машины, которая сейчас должна сделать работу, то есть белка.
Ген period тоже непрерывно копируется на мРНК, и клетки создают бесчисленные копии белка Per (его назвали так в честь гена). Но у этого белка нет никакой самостоятельной задачи, все, что он делает, — это, когда его становится много, — постепенно блокирует переписывание на «флешку», то есть — в итоге — собственное производство. Когда белка много — его производство затухает. Но молекулы белка Per живут недолго, так что вскоре после остановки производства уже некому становится блокировать его производство, и оно начинается заново. Уровень белка Per снова растет, и цикл продолжается.
«Мы писали раздел «Обсуждение» к очередной статье, внимательно посмотрели на результаты и вдруг поняли, что перед нами не что иное, как маятник», — говорит Майкл Розбэш в интервью NT. От этого маятника по всему организму расходятся каскады колебаний — от уровня белка Per зависят в итоге гормоны, регулирующие наше поведение, пищеварение, сердцебиение, температуру и другие жизненные функции.
Как и положено часам, в этом механизме есть еще дюжина деталей (их открыли в последующих экспериментах), в том числе — «гирьки», которые замедляют колебания, способствуя точности часов. Эти часы каждый день подстраиваются извне примерно на 15 минут солнечным светом.
От мухи, через мышей — до человека
Нобелевскую премию по физиологии и медицине не дают только за мух: важно доказать значение открытия и для человека. «Мы понимали, что эти гены найдут и у млекопитающих, но не представляли, что это случится так быстро», — говорит Розбэш.
Уже в 1990-е годы ученые начали портить и чинить ДНК мышей, получили несчастных грызунов-мутантов в хроническом джетлаге и вылечили их правильной копией гена — то есть нашли у них все те же гены, что есть у мух. Позже их нашли у человека и грибов. Другими словами, ученые доказали, что инстинкт суточного графика — это самый древний и универсальный инстинкт для всех жителей планеты.
У человека также нашли разные варианта гена period и даже четкую связь между этими вариантами и типами цикличной активности у сов и жаворонков. Были найдены законы суточных колебаний активности печени, она наименее активна ночью — некоторые лекарства лучше принимать вечером, и тогда у них будет больше часов для действия, пока печень их не уничтожит.
Несмотря на эти успехи, лекарства от джетлага у нас пока нет. «Я просто приму снотворное», — говорит Майкл Розбэш на вопрос о том, как он собирается спать после нобелевского банкета, учитывая, что разница между домом в Массачусетсе и Стокгольмом — 6 часов.
Были найдены законы суточных колебаний активности печени, она наименее активна ночью — некоторые лекарства лучше принимать вечером, и тогда у них будет больше часов для действия, пока печень их не уничтожит
Человек отредактированный
Скоро ли мы научимся напрямую перепрограммировать гены? Что если, редактируя гены часов при ЭКО, мы создадим человека с искусственными переключателями в ДНК? Возможно, наши внуки — особенно если они будут вахтовыми работниками или частыми путешественниками по часовым поясам, — смогут просто съедать, условно говоря, грейпфрут (в нем есть редкое вещество, не попадающееся в других продуктах, — его можно было бы назначить на роль запрограммированного искусственного триггера) и так управлять своими суточными ритмами? И прочими инстинктами, когда их механизмы расследуют так же подробно, как расследовали часы? При этом вопросе Джефф Холл взвивается под потолок и выдает часовой монолог о поведении желтой прессы.
Как любой генетик, он больше всего боится обвинения в связях с евгеникой, и неслучайно. От понимания, что гены имеют материальную природу, до идеи селекции производителей был всего один шаг — и в ХХ веке его сделало по крайней мере одно государство, Германия. Искоренить болезни — это важно, но еще важнее, как казалось тем, кто принимал решения тогда, — влиять на «низменные» инстинкты, достичь гармонии и всеобщего счастья, как его понимали адепты идеи. Родоначальник евгеники, британский врач Фрэнсис Гальтон, в первую очередь как раз и думал об изменении поведения — его мало интересовала физическая стать. «Всем отлично известно, что женщины видят не дальше своего носа, а евреи — скупы», — писал этот мечтатель. Он не хотел создать еврея с прямыми волосами — он хотел создать «добропорядочного» еврея.
При всей чудовищности тех идей человечеству, скорее всего, придется снова примирять свою этику с новыми техническими возможностями — и плохо или хорошо это будет полностью зависит от моральных качеств исполнителей.
Речь вот о чем. В середине 2016 года японские ученые написали о том, как успешно внедрили ген микроскопического животного, тихоходки, в человеческие клетки, и те вдвое лучше стали переносить радиацию (в известном эксперименте было показано, что тихоходки способны выживать в открытом космосе под жестким радиационным излучением).
В марте 2017 года группа китайских ученых опубликовала статью о заметном прогрессе в редактировании ДНК эмбрионов, а в августе — американская группа сообщила о почти полном избавлении от ошибок и неточностей при аналогичной редактуре. В обоих случаях речь шла об исправлении генов смертельных болезней у невостребованных эмбрионов.
В сентябре 2017 года англичане опубликовали работу, в которой сообщают о том, как, пользуясь тем же методом редактуры, впервые успешно сломали ген у человеческих эмбрионов — и тем самым узнали важные факты о том, как должно идти нормальное развитие.
Во всех случаях речь идет просто о комках клеток. Законы всех перечисленных стран пока что запрещают подсадку таких эмбрионов — после 14 дней развития все они должны быть вылиты в раковину. Но нет сомнений в том, что метод редактуры скоро достигнет безопасного уровня точности, и мы начнем редактировать ДНК человека, которая передается по наследству. Начнем, естественно, с генов смертельных болезней.
Как мы продолжим, зависит от того, как будут накапливаться знания о человеческой генетике. «Мы почти ничего не знаем о генетике человека, нам нечего редактировать», — говорит Холл, фехтуя с воображаемыми оппонентами, парируя обвинения в евгенике.
Человечеству, скорее всего, придется снова примирять свою этику с новыми техническими возможностями — и плохо или хорошо это будет полностью зависит от моральных качеств исполнителей
Холл и прав, и неправ: прав, потому что известны лишь гены нескольких сотен болезней, ген ненависти к брокколи, ген, из-за которого некоторым людям нужна двойная доза Омеза при рефлюксе, — наши знания пока что мозаичны и невелики.
И неправ: если мы захотим редактировать гены поведения, первый ген-кандидат у нас уже есть. Открытие сегодняшних лауреатов, повторим, — это открытие гена, напрямую контролирующего поведение человека. Пусть и такое нехитрое, как суточная циклика; зато — доказательство верности подхода. В августе на сайте MIT был опубликован отчет о серьезной дискуссии: что нужно будет отредактировать в геномах будущих астронавтов для межзвездных путешествий? Поскольку, и правда, мы знаем не очень много о человеческих генах, предложения были разнородны: пригодится ген низкого роста, тибетский ген адаптации к низкому содержанию кислорода, ген тихоходок для устойчивости к радиации…
Они явно забыли про ген period: конечно, на разных планетах цикл обращения разный — и будет очень удобно уметь регулировать свои ритмы в соответствии с требованиями момента. «Технически это вполне можно себе представить, если такие эксперименты когда-нибудь станут законными», — говорит профессор Марина Анточ (20 лет назад она впервые клонировала у мышей гены часов).
Закон никогда не cможет сдержать вещи, доступные в результате технологического прогресса. И если прогресс будет развиваться теми же темпами, что за считанные десятилетия позволили науке пройти путь от бутылочек Моргана до молекулярных часов Розбэша, Холла и Янга, — будущее наступит быстрее, чем может показаться нам сегодня.
* Автор — заведующий лабораторией биологии Политехнического музея
** Ab ovo (лат.) — буквальный перевод «с яйца», идиоматическое выражение, схожее по значению с «от сотворения времен»