Гигантские скопления бета-амилоида сначала просто мешают нейрону нормально работать, потом, разросшись, убивают. После этого мертвые нейроны съедают клетки-макрофаги из микроглии
В середине марта американская фармацевтическая компания Eli Lilly — фирма со 140-летней историей и 38 тыс. сотрудников — за один день подешевела на $1,5 млрд. Когда-то эта компания изобрела знаменитый антидепрессант prozak, одной из первых начала производить в промышленных количествах пенициллин, разработала чуть ли не половину всех антибиотиков, вывела на американский рынок инсулин и вакцину от полиомиелита. Что случилось 15 марта? Руководство компании решило сообщить широкой публике одну хорошую новость и одну плохую — и обе касались соланезумаба, нового лекарства от Альцгеймера.
Заживо обезличенные
Что такое болезнь Альцгеймера? Сначала просто трогательная чудаковатость — как в детских стихах: старушка ищет по всему дому очки, а они у нее на носу: «Нет очков у тети Вали — очевидно, их украли». От первых симптомов до смерти, сообщает сайт Альцгеймеровской ассоциации США, проходит в среднем от 4 до 8 лет, а самым везучим удается прожить все 20. В промежутке человек обычно успевает забыть, как зовут его детей, внуков и его самого, а задача самостоятельно одеться или раздеться начинает ставить его в тупик.
По данным 2015 года, в мире живет примерно 44 млн больных. Все та же Альцгеймеровская ассоциация утверждает, что заболевание обходится только США в $226 млрд в год. Кроме самого человека, который день за днем теряет память и интеллект, Альцгеймер изымает из активной экономической жизни тех, кто должен за больными ухаживать. Понятно, почему любые новости про возможное лекарство способны обрушивать котировки на бирже.
С 1998 по 2014 год фармакологи насчитали ровно 123 неудачные попытки разработать средство от Альцгеймера — причем учитывали только те проекты фармкомпаний, про которые официально сообщалось, что «разработка прекращена», «исследования приостановлены» или просто не было новостей от 18 до 24 месяцев.
В поисках выхода
Все четыре удачные попытки — препараты, зарегистрированные за эти годы в качестве официальных лекарств в Америке, — просто помогают смягчить симптомы. Они не чинят поврежденные нервные клетки и даже не замедляют процесс их разрушения, а только дают им возможность хоть как-то обмениваться сигналами. За коммуникацию между нейронами отвечают несколько видов транспорта сообщений, то есть молекул-нейротрансмиттеров, — среди прочих, это ацетилхолин и глутамат. А болезнь Альцгеймера, как если бы она следовала ленинскому рецепту вооруженного восстания, берет штурмом почту, телефон и телеграф — то есть выводит из строя разные системы связи мозга. Еще до того как нервные клетки погибнут, они оказываются ограничены в общении. Ацетилхолина становится слишком мало, а глутамата, наоборот, слишком много. Три из четырех лекарств — донепезил, ривастигмин и галантамин — не дают разрушать дефицитный ацетилхолин. А препарат мемантин борется с избытком глутамата.
С 1998 по 2014 год фармакологи насчитали ровно 123 неудачные попытки разработать средство от Альцгеймера
Герой свежих новостей — соланезумаб — другой случай: его мишень сам нейродегенеративный процесс. Как болезнь Альгеймера разрушает мозг? Самая популярная теория («амилоидная гипотеза») обвиняет во всем маленькие белковые молекулы под названием «бета-амилоиды», которые разучились правильно сворачиваться в клубок. Вместо этого они налипают друг на друга, превращаясь в гигантские по меркам клетки агрегаты (их называют «амилоидные бляшки»), и становятся неуязвимы для внутриклеточной системы сборки мусора. Одиночную молекулу белка эта система еще в состоянии переварить, а огромную груду — уже нет. Переполненные бета-амилоидом нервные клетки сначала перестают справляться со своей работой, а потом умирают.
В 2002 году биохимик Стивен Пол, изобретатель соланезумаба и будущий вице-президент Eli Lilly, придумал, как притормозить амилоидную катастрофу в мозге (и немедленно подтвердил свою идею экспериментом на мышах). Достаточно, рассуждал Пол, перехватывать на полпути к бляшке одиночные молекулы бета-амилоида — равновесие сдвинется, бляшки останутся без строительного материала. А кто в организме лучше всего обучен такому прицельному перехвату? Антитела, главное оружие иммунной системы. Обычно они безошибочно опознают какой-нибудь конкретный белок на поверхности чужеродного тела, бактерии или вируса, и прилепляются к нему — как радиомаяк к вражеской подлодке, чтобы ее потом легко нашла торпеда.
Минус в том, что бета-амилоид — не какая-нибудь инфекция из внешнего мира, а собственный белок организма. К ним антитела не вырабатываются, чтобы иммунная система не атаковала своего хозяина день и ночь. Значит, нужно натренировать чей-нибудь чужой иммунитет — и уже его антителами воевать с Альцгеймером.
Раковая клетка в помощь
Как этого добиваются? «Берете вещество, к которому нужно получить антитело. Ну, например, бета-амилоид. Колете его кролику или мыши. Организм возмущается, начинается иммунный ответ. Вырабатывается огромное количество различных клеток-лимфоцитов, которые производят разные антитела», — объясняет Виталий Кушниров, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики Института биохимии имени А.Н. Баха РАН.
Соланезумаб — пример антител «из пробирки», которые еще называют моноклональными. Трудно выговаривамый термин означает, что их произвели на свет в лаборатории потомки (клоны) одной-единственной (моно) иммунной клетки из организма мыши, иммунитет которой научили реагировать на вредный белок. Чтобы клетка жила, делилась и давала урожай антител вне организма, ее сделали бессмертной, скрестив с раковой. Это универсальная технология производства самых разных новых лекарств (за которую уже успели дать Нобелевскую премию еще в 1984-м): другие моноклональные антитела используют для борьбы с лихорадкой Эбола, меланомой и еще десятками болезней.
Даже такой нетривиальный синтез лекарства — не самое сложное. Стандартная постановка задачи «вот больной, подберите ему лекарство» — в случае соланезумаба оказалась перевернута с ног на голову: уже имея готовый препарат, ученые долго искали, кому и как именно он сможет помочь — у болезни Альцгеймера много степеней тяжести.
Джулианна Мур (Оскар–2015 за лучшую женскую роль) сыграла профессора–лингвиста в фильме «Всё ещё Элис», у которой в 50 лет был диагностирован Альцгеймер, и она постепенно потеряла память
В прошлом июле команда из Eli Lilly рассказала на научной конференции о промежуточных результатах исследований и дала понять, на что надеяться. У подопытных замедлилось падение когнитивных способностей — на 30%. Те, кто 18 месяцев получал препарат, выиграли 6 месяцев из этих 18 по сравнению с теми, кому давали плацебо.
Препарат добрался до третьей, финальной стадии клинических испытаний еще в 2009 году. А в 2012-м его почти забраковали, когда на большой и разношерстной группе больных он сработал плохо. Только после вдумчивого анализа данных стало понятно, что пациентов стоит подбирать иначе. Наконец, 15 марта этого года Eli Lilly сообщила в официальном пресс-релизе, что доведет испытания до конца в последнем квартале 2016-го. Это и была хорошая новость, а плохая состояла в том, что из двух заявленных как «первичная цель» критериев (по ним определяют, удалось клиническое испытание или провалилось) оставили один — когнитивные способности. И забраковали второй — способность больного позаботиться о себе.
Когда ваш родственник давно и тяжело болен Альцгеймером, это звучит не очень обнадеживающе. Много ли толку, если человек чуть лучше решает кроссворды, если он не в состоянии переодеться и удержать чашку в руках? От лекарства ждали, что оно высвободит время миллионам людей, которые ухаживают за тяжелобольными, но такого никто больше вроде бы не обещает.
Если вы не биржевой брокер, которому нужно отреагировать на новости как можно быстрее, то спустя несколько минут чтения вы обнаружите, что все не так уж и плохо. Потому что ученые решают — и решали с самого начала — другую проблему. А именно: как максимально оттянуть момент, когда больному понадобится уход.
Хорошие плохие новости
Для участия в последних клинических испытаниях соланезумаба вербовали людей на ранних стадиях Альцгеймера, которым все еще несложно налить себе чаю или переодеться. Поэтому второй критерий — насколько лекарство облегчает эти задачи — просто неинформативен: как с лекарством, так и с плацебо они одинаково хорошо справляются.
Что касается поздних стадий Альцгеймера, то их бесполезно пытаться вылечить. Даже у больных со злокачественной опухолью в голове положение не такое безнадежное: всегда есть надежда, что когда хирург вырежет опухоль, та перестанет ограничивать приток крови к какой-нибудь важной зоне мозга и ясность ума вернется. В случае Альцгеймера возвращаться нечему и некуда — болезнь убивает клетки мозга раз и навсегда. «Если клетка погибла, то живой воды на этот случай нет. И вряд ли она появится», — объясняет профессор Светлана Гаврилова, руководитель научно-методического центра по изучению болезни Альцгеймера Научного центра психического здоровья РАН. — Поэтому начинать лечение надо, конечно же, если говорить о предотвращении развития слабоумия, еще до того, как болезнь вышла в клиническую стадию».
Болезнь Альцгеймера, как давно подозревали врачи, начинается за десятилетия до первых симптомов. В январе этого года ученые из шведского Каролинского института доказали: первые воспалительные изменения в мозге можно отследить за 20 лет до того, как начнет отказывать память. У человека внезапно ненадолго вырастает (и потом снижается обратно) число астроцитов — звездчатых клеток, которые в здоровом мозге служат чем-то вроде жесткой арматуры для мягких конструкций из нейронов. Такие изменения начали находить на позитрон-эмиссионных томограммах у 50-летних с высокой наследственной предрасположенностью к Альцгеймеру — например, у носителей генов PSEN1, APPswe и APParc. Почти у каждого подопытного были родственники, у которых Альцгеймер проявился в возрасте далеко за 60 — и скорее всего, самих их ждет примерно та же судьба.
Пока единственная польза от раннего диагноза — знать, что все ваши долгосрочные планы должны уложиться в ближайшие 20 лет. До первых симптомов — как до Марса, а врачи уже ничем не могут вам помочь
ПЭТ-томографы, пусть и не стоят еще в каждой районной поликлинике, довольно обычный для медиков инструмент. Правда, в исследовании Каролинского института использовали набор довольно экзотических веществ-маркеров с радиоактивной меткой, которые помечают в мозгу нужные клетки. Но даже такой сложный прием ввести в медицинскую практику по всему миру намного легче, чем изобрести лекарство от Альцгеймера. То есть ранняя диагностика — кажется, дело самого близкого будущего.
Пока единственная польза от раннего диагноза — знать, что все ваши долгосрочные планы должны уложиться в ближайшие 20 лет. До первых симптомов — как до Марса, а врачи уже ничем не могут вам помочь.
Новые препараты вроде соланезумаба, если у фармакологов все получится, могли бы продлить именно этот, бессимптомный, период жизни. Даже 30% от 20 лет — это дополнительные шесть лет. Срок, за который можно окончить консерваторию по классу скрипки. Или отучиться в университете на молекулярного биолога и потратить остаток времени на борьбу с болезнью, которая рано или поздно не может не поддаться, как поддались когда-то туберкулез или холера.
фото: kinopoisk.ru, juan gaertner/shutterstock.com
