Эти безумные, безумные клетки

По данным Международного союза против рака (International Union Against Cancer), каждый год 11 млн человек диагностируются и 7 млн человек умирают от рака. Эта болезнь является второй, после сердечно-сосудистых заболеваний, причиной смерти в развитых странах. Но что это такое — раковая опухоль? Однородная масса обезумевших, непрерывно размножающихся клеток? Или сложная структура из больных и здоровых клеток, которые дьявол эксплуатирует в своих целях? Тогда как заставить здоровые клетки сопротивляться? От ответа на эти вопросы зависят и способы борьбы с убийцей. The New Times изучал, что по этому поводу думает современная наука

Теорий происхождения раковой опухоли много. Как правило, они не исключают друга друга, но являются кирпичиками глобального исследования, призванного понять: почему и как в нашем организме включаются механизмы, убивающие его. Например, профессор Теа Тлсти из Университета Калифорнии в СанФранциско полагает, что будущее — за изучением отношений между больными и здоровыми клетками как внутри опухоли, так и в непосредственном ее окружении. Другие группы исследователей, в частности Джи Луо, Стивен Элледж и Эллен Макмуррей из отделения генетики Гарвардской медицинской школы и Рочестерского университета, занимаются проблемой «преступной кооперации» между различными мутировавшими генами в ДНК раковых клеток. Наконец, все больше сторонников приобретает ранее непопулярная идея, что главное объяснение рака — это хромосомные аберрации, при которых тысячи генов одновременно меняют свою позицию в геноме, вызывая радикальное изменение генетического контроля клетки. Эту идею высказывают Питер Дюсберг и Руонг Ли из калифорнийского Университета Беркли.

Эволюция в миниатюре

Во второй половине XX века было установлено, что превращение здоровой клетки в раковую опухоль происходит в результате многоступенчатого изменения генетической программы этой клетки и ее потомков. Внутри раковой опухоли с большой скоростью происходит мини-эволюция — практически по Дарвину. Некоторые мутации позволяют клеткам бесконтрольно размножаться, другие — передвигаться по человеческому телу, вызывая метастазы. Клетки с приобретенными признаками получают преимущество перед «нормальными», которым чрезмерное размножение и передвижение запрещено. Потомки освободившихся от контроля организма клеток наследуют «преимущества» и приобретают новые мутации, что делает их все более и более агрессивными. В конечном итоге такое эгоистическое поведение приводит к гибели всего организма.

Убийство по выбору

Рак является сложной болезнью, в различных сценариях которой действуют более сотни генов, наследственность, вирусы, радиация и яды-канцерогены. Традиционные методы лечения рака (хирургия, радиация, химиотерапия) игнорируют эту сложность. Удалить все раковые клетки хирургическим путем часто бывает невозможно, так как даже из одной оставшейся клетки может вырасти новая опухоль, а к моменту получения диагноза у многих пациентов раковые клетки уже разбрелись по организму. Лечение радиацией поражает все клетки, но здоровые клетки умеют восстанавливать свою ДНК , а у раковых клеток механизм восстановления нарушен, поэтому они просто умирают быстрее. Другой традиционный метод, химиотерапия, поражает все клетки, которые быстро делятся. При этом помимо раковых клеток жертвами становятся, например, клетки костного мозга, что вызывает уменьшение производства клеток крови и парализует иммунную систему. К счастью, за последние десять лет появились и высокоточные лекарства, созданные в результате понимания работы рака на молекулярном уровне.

Где гнездо дьявола

Путь к злокачественной опухоли может начаться со случайного сбоя при копировании ДНК перед делением клетки. Такая ошибка довольно редка — один нуклеотид («буква» генетического кода) на 10 миллиардов. Однако Путь к злокачественной опухоли может начаться со случайного сбоя при копировании ДНК перед делением клетки. Такая ошибка довольно редка — один нуклеотид («буква» генетического кода) на 10 миллиардов. Однако в ДНК одной человеческой клетки около 3 миллиардов нуклеотидов, а всего в человеческом организме десятки триллионов клеток — следовательно, каждый из нас несет в себе большое количество клеток-мутантов.

Большинство мутаций располагается в некритичных участках генетического кода и не приводит к раку. Ситуация осложняется, когда на организм действуют радиация или ядыканцерогены. Фотон радиации не может сам по себе превратить один нуклеотид в другой — ДНК повреждается хаотично. Но к месту повреждения ДНК устремляется группа белков, которые удаляют и исправляют поврежденный участок, используя в качестве шаблона «здоровые» нуклеотиды резервной цепочки ДНК¹. Когда повреждений от радиации много, «копировальной машинке» клетки приходится работать буквально на износ, и количество ошибок при ее работе возрастает.

В некоторых случаях неправильные гены возникают не от мутаций, а встраиваются в генетический код человека вирусами или передаются человеку от родителей. Как правило, для развития рака требуется от 4 до 10 геновмутантов, но даже один, переданный от родителей, может резко повысить вероятность последующих поломок.

Шеф клеточной полиции

Одной из первых мутаций при раке часто становится поломка гена p53, в «обязанности» которого как раз и входит защита ДНК от мутаций. В нормальных условиях при обнаружении повреждения ДНК «шеф клеточной полиции» — ген p53 — запрещает клетке делиться до тех пор, пока не закончится ремонт поломки. Если ремонт оказывается неуспешным, ген p53 отдает клетке приказ покончить жизнь самоубийством: запускает программу клеточной смерти². В ходе этого процесса клетка «разбирается на запчасти», которые поглощаются клетками-соседями. Когда же ген p53 ломается, клетка продолжает жить и размножаться даже с очень сильными повреждениями, порождая новые и новые клетки-мутанты. После этого вероятность приобретения следующих раковых мутаций резко возрастает.

Другая часто встречающаяся мутация при раке связана с геном Ras, в обязанности которого входит прием от других клеток сигнала к росту. При мутациях гена Ras — этого клеточного почтальона — клетка «слышит» ложный приказ расти и делиться, даже если наружный сигнал отсутствует.

Третья типичная мутация отключает у клеток ограничение на количество делений. Большинство человеческих клеток (например, клетка мускула или почки) может делиться не более нескольких десятков раз. Это связано с организацией хромосом, у которых при делении «стачиваются» концы (теломеры). У некоторых человеческих клеток (в частности, стволовых клеток и клеток, производящих сперматозоиды) такого ограничения нет, потому что эти клетки производят белок теломеразу, который «защищает» теломеры. Удачливые раковые клетки приобретают мутацию, которая снимает запрет на производство этого самого белка теломеразы, и получают возможность делиться неограниченно.

Раньше считалось, что мутации «шефа полиции» p53 и «ненормального почтальона» Ras оказывают независимое воздействие на клетку. Но всего месяц назад, 19 июня этого года, группа исследователей опубликовала результаты, показывающие, что большинство генов, которые «получают приказы» на активацию от p53 и Ras, требуют, чтобы эти приказы — прямо как в случае с ядерным чемоданчиком — приходили вместе. Если геныподчиненные получают приказ только от одного «начальника»-мутанта, то они не активируются. И вот это открывает новые варианты для лечения рака: для подавления роста раковой опухоли достаточно деактивировать только одного члена «преступной группировки» мутантов p53 и Ras. Это исследование было проведено международной группой ученых из университетов США и Чехии³ . Одним из авторов этого исследования был знаменитый российский ученый А ндрей Яковлев, который в последние годы работал в У ниверситете Рочестера и умер в феврале этого года⁴.

Лекарство от смерти

После того как исследователи начали понимать рак на молекулярно-биологическом уровне, с 1990-х годов стали появляться новые высокоточные лекарства для лечения этой страшной болезни. Н апример, одна из раковых мутаций позволяет раковым клеткам «воровать» кислород и питание с помощью проПосле того как исследователи начали понимать рак на молекулярно-биологическом уровне, с 1990-х годов стали появляться новые высокоточные лекарства для лечения этой страшной болезни. Например, одна из раковых мутаций позволяет раковым клеткам «воровать» кислород и питание с помощью производства особого вещества⁵, которое является химическим приказом организму начать строительство сети кровеносных сосудов вокруг раковой опухоли. Н екоторые новые лекарства отменяют этот «приказ», после чего раковая опухоль задыхается от недостатка кислорода и перестает расти.

Профессор Университета Калифорнии в СанФранциско Теа Тлсти, впрочем, утверждает, что не все раковые клетки одинаковы: в некоторых опухолях можно найти клетки с различными мутациями, а также эксплуатируемые ими здоровые клетки. Здоровые клетки посылают клеткам рака химические сигналы «мне тесно, остановись». Н о клетки рака нередко просто игнорируют эти сигналы. Профессор Тлсти и ее коллеги ищут способ заставить здоровые клетки посылать более интенсивные стоп-сигналы по другим биохимическим цепочкам, чтобы раковые клетки их «услышали» и перестали делиться. «Так как здоровые клетки в окружении опухоли сами по себе не страдают от генетической нестабильности, действовать через них надежнее, чем действовать на сами раковые клетки», — утверждает Теа Тлсти. Она считает, что у новых методов есть грандиозный потенциал аккуратно уничтожать конкретные раковые клетки и при этом избегать побочных эффектов, когда, убивая раковую опухоль, заставляют серьезно страдать и весь организм. «Я уверена, что у высокоточных методов лечения многообещающее будущее», — говорит она.

________________

1 Молекула ДНК представляет собой двойную спираль, в которой информация продублирована.

2 Это называется в клеточной биологии — апоптозис.

3 Элен Макмуррей, Эрик Семпсон, Джордж Компителло, Конан Кинси и другие из Университета Рочестера (штат Нью-Йорк) и Карлова университета в Чехии.

4 Коллеги посвятили Андрею Яковлеву свою публикацию в журнале Nature.

5 VEGF — vascular epithelial growth factor.